Praxisberichte 4 – Publikationsbias oder die verheimlichte Forschung
Wer berichtet schon gerne über Misserfolge? Das tun Journalisten genauso ungern wie Pharmafirmen. Wenn Arzneimittelhersteller und Medizinforscher negative Ergebnisse zurückhalten, kann dies schwerwiegende Folgen haben: Medikamente und Therapien erscheinen besser als sie es tatsächlich sind – mit manchmal tödlichen Auswirkungen. Diese Verzerrung in den Studien – der Publikationsbias – ist nicht nur für Journalisten ein schwer zu lösendes Problem.
Von Arnd Schweitzer
Geheimnisse können töten – besonders in der Medizin. Ein frühes Beispiel lieferte die Familie der Chamberlens, die im 16. und 17. Jahrhundert als Geburtshelfer und Ärzte in England arbeiteten. Nur vom Vater zum Sohn gaben sie das Wissen über ihr Geheimmittel weiter: eine Geburtszange. Damit konnten sie, bei stockenden Wehen, den Kopf des Kindes greifen und damit den ganzen Körper nach außen ziehen.
Ansonsten bewahrten sie Stillschweigen, und das mehr als hundert Jahre lang. Die Chamberlens taten zudem allerhand, damit ihnen keiner ihr Wissen abluchste: Zur Hochschwangeren fuhren sie mit einer eigenen Kutsche. Dann hoben sie eine große Kiste mit goldenen Beschlägen heraus, die nur von zwei Männern getragen werden konnte. Im Geburtszimmer verbanden sie der Frau die Augen, damit die nichts sehen konnte. Die Verwandten mussten vor der Tür warten – und hörten nur das Schreien und merkwürdige Geräusche (1).
Für die Chamberlens war dieses Vorgehen, auch in finanzieller Hinsicht, ein Gewinn. Für die vielen Schwangeren, die nicht von ihnen betreut wurden, jedoch ein großer Nachteil – mit teilweise gefährlichen Folgen. Der amerikanische Chirurg Steven Rosenberg vermutet, dass das Nicht-Publizieren der Geburtszange Frauen und Kindern „in ganz Europa“ das Leben gekostet hat.
Negative Ergebnisse werden verschwiegen
Der Publikationsbias, also das Nicht-Veröffentlichen oder verspätete Publizieren von Forschungsdaten, ist bis heute ein großes Problem. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass nur rund die Hälfte der klinischen Studien auch in Fachmagazinen vorgestellt werden (2, 3). Verschwiegen werden meist negative Ergebnisse – wenn also ein neues Medikament keinen signifikanten Zusatznutzen zeigt oder wenn zu starke unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Gefahr: Der potenzielle Nutzen wird in der veröffentlichten Literatur überschätzt, die Risiken werden unterschätzt (3, 4).
Besonders häufig tritt dieses Phänomen bei Studien auf, die von Pharmaunternehmen finanziert werden. Manche Unternehmen weisen ihre Mitarbeiter sogar regelrecht an, die Negativdaten auf keinen Fall kund zu tun – wie möglicherweise auch im Fall von Vioxx. Das Schmerzmittel nahm Merck erst 2004 wegen heftiger Nebenwirkungen vom Markt, obwohl die Risiken schon vier Jahre zuvor bekannt waren (6, 7).
Oder die Pharmafirmen veröffentlichen nur einen Teil der Informationen. So schienen erste publizierte Daten des neuen Antidepressivums Reboxetin mit 1.600 Patienten zunächst zu zeigen, dass es deutlich besser wirken würde als Placebo. Das Medikament wurde dann auch 1997 in Deutschland zugelassen. Mitarbeitern des deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) fiel jedoch auf, dass Sekundärquellen von viel mehr Patienten ausgingen, die an den Studien teilgenommen hatten – nämlich 4.600. Der Hersteller Pfizer weigerte sich zunächst, dem IQWiG-Team die nicht veröffentlichten Daten zu Verfügung zu stellen. Schließlich taten sie es doch. Das Ergebnis: Reboxetin hat demnach keinen Zusatznutzen. Die Konsequenz: Die Kosten werden seit 2011 nicht mehr von der gesetzlichen Krankenversicherung übernommen (8, 9).
Ähnlich unklar ist die Datenlage beim Antigrippe-Mittel Oseltamivir, besser bekannt unter dem Handelsnamen Tamiflu. Die zunächst publizierten Daten zeigten einen Nutzen, die WHO empfahl deshalb auch den Regierungen, für den Fall einer Virusgrippe-Pandemie große Mengen des Wirkstoffs einzulagern. Doch es kam Kritik auf: Die veröffentlichten Daten würden nur eine (womöglich gezielt ausgewählte) Untergruppe der Patienten enthalten; die Ergebnisse in dieser Größe würden somit nicht für alle gelten. Auch sei die statistische Berechnung fehlerhaft. Ein Cochrane-Review kam 2012 zu dem Schluss, dass nach Auswerten auch einiger bisher nichtpublizierter Daten die Grippesymptome nicht unbedingt zu verhindern sind – sie verkürzen sich im Durchschnitt nur um 21 Stunden. Ob dadurch weniger Patienten in die Klinik müssen, ließ sich auch nicht nachweisen. Die Daten von 60 Prozent der Studienpatienten sind, neun Jahre nach der Markteinführung von Oseltamivir, aber immer noch nicht veröffentlicht (10, 11).
Noch krasser ist der Fall einiger Herzrhythmus-Pillen, der so genannten Klasse-1-Antiarrhythmika. Sie kamen in den 80er Jahren groß in Mode, weil sie Patienten nach einem Herzinfarkt angeblich stabilisierten. Viele Kranke erhielten die Mittel. In dieser Zeit hatte ein Forscherteam herausgefunden, dass eine neue Substanz aus der Wirkstoffgruppe, Lorcainid, zu deutlich mehr Todesfällen führte als das Scheinmedikament – 9 von 49 starben statt 1 von 49. Die betreffende Pharmafirma stellte daraufhin die Versuche ein, die Ergebnisse wurden nicht publiziert. Erst Ende der 80er Jahre zeigten groß angelegte Studien, dass die Gabe der Antiarrhythmika bei Herzinfarktpatienten schädlich ist. In seinem Buch „Deadly Medicine“ schätzt Thomas Moore, diese Wirkstoffe hätten mehr Menschen getötet als die großen Kriege der USA in Vietnam oder Korea – in Vietnam starben knapp 60.000 amerikanische Soldaten (12, 13, 14). Allerdings konnte eine retrospektive Studie diese Vermutung nicht bestätigen (15).
Firmen, Forscher, Behörden
Die Pharmafirmen tragen aber nicht allein die Verantwortung für den Publikationsbias. Denn auch Wissenschaftler möchten nicht immer alles veröffentlichen. Das hat ganz unterschiedliche Gründe: Mal gefällt auch ihnen das negative Ergebnis nicht oder sie zweifeln es an, weil es nicht der eigenen Hypothese und der bisherigen Forschungsmeinung entspricht. Mal haben sie das Interesse daran verloren, weil mit solch einem Ergebnis nicht viel wissenschaftlicher Ruhm zu machen ist oder auch die finanzielle Förderung wegfallen kann. Oder sie haben im Forschungsalltag schlicht nicht genug Zeit, alles mal aufzuschreiben (13, 16).
Zu den Firmen und den Forschern als Verantwortliche kommt schließlich noch ein dritter Fall hinzu: Den Zulassungsbehörden wie der FDA oder der Europäischen Arzneimittelagentur EMA liegen zwar unveröffentlichte Studienprotokolle und Daten aus der Zulassung vor, die sie aber „aus Gründen der Vertraulichkeit“ nicht immer weitergeben. Andere Wissenschaftler oder Institute wie das IQWiG haben so keine Möglichkeit, positive Aussagen zu neuen Medikamenten oder Produkten zu überprüfen (13).
Um das Problem des Publikationsbias anzugehen, gründeten die WHO, die Zulassungsbehörden und andere Institutionen in den vergangenen Jahren Register, in denen Forscher ihre geplanten Studie melden sollen. Die Idee: Wenn eine Studie erst einmal registriert und somit öffentlich bekannt ist, fällt es hinterher schwerer, die (womöglich unliebsamen) Ergebnisse einfach zu verschweigen. In den USA heißt das neue Register zum Beispiel ClinicalTrials.gov, in Europa ist es die Datenbank EudraCT. Auch einige Pharmafirmen und deren Unternehmensverbände richteten eigene Register ein. Parallel verpflichteten sich die Herausgeber medizinischer Fachjournale, nur noch über Studien zu berichten, die vorab registriert worden waren. Diverse Checklisten sollen den Forschern helfen, alle relevanten Daten beim Registrieren und Veröffentlichen auch zu berücksichtigen. Das im vergangenen Jahr beschlossene Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) sieht in Deutschland zwar ebenfalls eine Pflichtregistrierung vor, aber keine Pflicht, alle relevanten Daten aus der Forschung auch der Öffentlichkeit zugänglich zu machen. Das Argument erneut: die Vertraulichkeit der Daten (13, 16, 17, 18).
Allein durch diese Schritte hoffte man, die Situation der verheimlichten Forschungsergebnisse in den Griff zu bekommen. Doch der Wunsch erfüllte sich bislang nicht, wie im Januar 2012 mehrere Artikel im British Medical Journal zeigten: Weiterhin bleibt ein größerer Teil der Studien unveröffentlicht. So untersuchte Andrew Prayle, wie viele abgeschlossene Studien von ClinicalTrials.gov auch innerhalb eines Jahres publiziert werden, wie es das US-Gesetz vorsieht. Die Rate ist mit 22 Prozent erschreckend klein. Und bei öffentlich geförderten Forschungsprojekten in den USA ist selbst drei Jahre nach deren Abschluss immer noch ein Drittel unveröffentlicht (19).
Alle Studien zeigen lassen
Möglicherweise kann daran ein neues Projekt namens OPEN etwas ändern, das im November 2011 seine Arbeit aufnahm. Es wird von der EU gefördert und soll herausfinden, wie der Publikationsbias bei den einzelnen Interessengruppen gehandhabt wird und was zu seiner Reduzierung unternommen wird. Mit-Initiator Gerd Antes vom Deutschen Cochrane-Zentrum ist aber bislang skeptisch: „Die Lage ist trostlos, denn Wissenschaftler können kaum das Ausmaß von Publikationsbias feststellen, weil die Messmethoden einfach zu unzuverlässig sind.“ Und für Journalisten sei es nahezu unmöglich, Publikationsbias zu aufzudecken. Er rät Redakteuren dazu, sehr skeptisch zu sein und auf Pressekonferenzen zu neuen Therapien den Verkündigungen sehr skeptisch gegenüber zu stehen. „Lassen Sie sich alle Studien zeigen und im Detail die Titel geben! Fragen Sie nach nicht publizierten Daten und nach weiteren Studien zum Thema. Checken Sie kurz quer, ob es Untersuchungen aus anderen Ländern gibt, das geht oft schon mit einer Google-Suche. Und wenn ein Forscher Ihnen das Studienprotokoll nicht schicken will, dann ist das Alarmstufe rot und Sie sollten aufs Schreiben verzichten!“
Kritische Wissenschaftler weisen zudem darauf hin, dass ein Verschweigen der Daten auch noch aus einem weiteren Grund problematisch ist. Patienten hätten schließlich „im Dienst des medizinischen Fortschritts“ an den Studien teilgenommen – und der träte ja nur ein, wenn die Ergebnisse später auch publiziert würden (13, 20). Die Deklaration von Helsinki, in der die ethischen Aspekte der medizinischen Forschung festgelegt sind, ist da eindeutig: In Paragraf 19 heißt es: „Jede klinische Studie ist vor der Rekrutierung der ersten Versuchsperson in einer öffentlich zugänglichen Datenbank zu registrieren.“ Und in Paragraf 30: „Verfasser sind verpflichtet, die Ergebnisse ihrer Forschung an Versuchspersonen öffentlich verfügbar zu machen und sind im Hinblick auf die Vollständigkeit und Richtigkeit ihrer Berichte rechenschaftspflichtig. … Negative und nicht schlüssige Ergebnisse sollten ebenso wie positive veröffentlicht oder in anderer Form öffentlich verfügbar gemacht werden.“ Das Problem dabei: Die Deklaration ist nicht bindend. In Deutschland fand sie zwar Eingang in die Berufsordnung für Ärzte, aber das auch nur mit einer schwachen Formulierung: „Ärztinnen und Ärzte beachten … die in der Deklaration von Helsinki … niedergelegten ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen.“ (20, 21)
Auch die Chamberlens hätten gegen die Deklaration eindeutig verstoßen – wenn es sie damals schon gegeben hätte. Die Geheimnistuer wurden berühmte Geburtshelfer und brachten, manchmal vielleicht auch mit ihrer Geheimwaffe Geburtszange, Kinder des englischen Königshauses auf die Welt. Die Verschwiegenheit ging so weit, dass die Ehefrau des letzten männlichen Chamberlen-Arztes, Ann, nach dem Tod ihres Mannes die Zangen im Wohnhaus versteckte. 130 Jahre blieben sie verborgen und konnten nicht zum Nutzen anderer verwendet werden. Erst 1813 fand man das Medizin-Besteck wieder – unter den Dielen des Dachbodens.
QUELLEN:
1. Dunn PM: The Chamberlen family (1560-1728) and obstetric forceps. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 Nov;81(3):F232-4., Seite F232 und F233
2. Sterling 1959: “Publication Decisions and their Possible Effects on Inferences Drawn from Tests of Significance—or Vice Versa“. Journal of the American Statistical Association, Volume 54, Issue 285, 1959
3. Antes G, Dreier G, Hasselblatt H, Blümle A, Schumacher M.: Register für klinische Studien. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2009 Apr;52(4):459-62. Seite 459
4. Decullier E, Lhéritier V, Chapuis F.: Fate of biomedical research protocols and publication bias in France: retrospective cohort study. BMJ. 2005 Jul 2;331(7507):19. Epub 2005 Jun 20
5. Bourgeois F.T. et al.: Outcome Reporting Among Drug Trials Registered in ClinicalTrials.gov
6. arznei-telegramm 2010; 41: 1-3
7. “Manipulation mit Nebenwirkungen” sueddeutsche.de, 10.12.2005
8. Bekanntgabe des Beschlusses des G-BA (pdf)
9. Wieseler et al.: Drug studies: a tale of hide and seek; BMJ, 16 October 2010, 341, 809-810
10. arznei-telegramm 2012; 43: 17-8
11. Jefferson, T et al.: Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children, The Cochrane Library
12. “Statistical information about casualties of the Vietnam War“
13. McGauran N et al.: Reporting bias in medical research – a narrative review, Trials 2010, 11:37
14. http://www.ebm-netzwerk.de/was-wir-tun/pdf/antes-antiarrhytmica-cast-mmw-leserforum-061025.pdf (Link nicht mehr abrufbar)
15. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000291499600673X
16. “Reporting of Research” in: Better doctors, better patients, better decisions. Hg. Gerd Gigerenzer und J.A. Muir Gray
17. Beschlussempfehlung und Bericht des Ausschusses für Gesundheit (14. Ausschuss), (pdf) (Link nicht mehr abrufbar)
18. http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/39545 (Link nicht mehr abrufbar)
19. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study BMJ 2012; 344: d8158doi:10.1136/bmj.d7373; …bmj.d7292
20. Missing clinical trial data BMJ 2012;344:d8158doi:10.1136/bmj.d8158 Editorial
21. Deklaration von Helsinki, Fassung 2008 (Seoul): Download als pdf unter:
http://www.aerzteblatt.de/down.asp?id=5324
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